Диагностика миодистрофии Дюшенна: проблемы и решения со стороны пациентского сообщества
Выступление Т.А. Гремяковой — доктора медицинских наук, специалиста по молекулярной биологии и генетике, биотехнологии, фармацевтике, управлению проектами в области наук о жизни, выпускницы медико-биологического факультета РГМУ имени Пирогова и курса по клиническим исследованиям в Гарварде, переводчика и медицинского редактора специализированной литературы, автора и соавтора более 100 научных работ:
Частота рождаемости мальчиков с МДД во всем мире одинакова – 1:3500-1:5000. С учетом численности населения в России и статистики по рождаемости за последние 20 лет, в стране живут 3500 мальчиков с этим диагнозом. Однако, по данным медицинских и пациентских организаций, мы знаем не более 1500 пациентов с МДД. Это означает, что большинство пациентов с МДД не диагностированы и, следовательно, они не получают должную помощь.
«В России в последние годы многое сделано для улучшения качества генетической диагностики МД. И сейчас из любой точки России врач может связаться с коллегами из Медико-генетического научного центра и отправить на генетическое тестирование кровь мальчика с подозрением на МДД. Кроме того, работает горячая линия для врачей. Но МДД – это заболевание, которое врач может увидеть, если знает, на что обращать внимание. Для того чтобы возникли подозрения о диагнозе МДД, врач сначала должен внимательно обследовать мальчика и направить его на дополнительные исследования для определения уровня КФК в крови (КФК, креатинфосфокиназа – главный биохимический маркер МДД). Если уровень КФК выше 2000, необходимо подтверждать диагноз генетически. Врач, у которого был хотя бы один пациент с МД, уже не пропустит больного мальчика с моторными и речевыми задержками», — поясняет президент и медицинский директор фонда «Гордей», доктор медицинских наук Татьяна Гремякова.
Эксперт отмечает, что, как правило, врачи не распознают МДД и, как следствие, не направляют детей на определение уровня КФК. Активные родители не останавливаются и доходят до генетического подтверждения диагноза, но таких родителей не так много. Остальные полагаются на мнение врача до наступления резкого ухудшения двигательных функций.
«Еще одна проблема — средний возраст постановки диагноза у мальчиков в России. Сейчас он составляет 6 лет, и это большой прогресс, потому что еще несколько лет назад он составлял 8 лет», — комментирует Татьяна Гремякова. «То есть врач, если и видит МДД, то уже на стадии выраженной симптоматики. Для некоторых патогенетических препаратов существует достаточно узкое терапевтическое окно, когда они могут оказать свое действие, когда еще сохранны мышцы, и этот возраст в большинстве случаев – до 8 лет. В целом принцип такой: чем раньше ребенок получит лечение, тем более эффективным оно будет».
По словам эксперта, сразу несколько факторов указывают на то, что именно сейчас необходимо активизировать работу над выявлением детей с МДД. Первый фактор — создание государственного некоммерческого Фонда поддержки детей с жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в том числе – редкими (орфанными) заболеваниями. В предварительном списке заболеваний, которые будут финансироваться из средств этого фонда, есть и МДД.
Еще один фактор – регистрация в России таргетного препарата для лечения МДД «Аталурен».
«Есть еще три других таргетных препарата, одобренных международными регуляторными органами, которые уже применяются за рубежом, они должны стать доступными и у нас. В следующем году ожидается одобрение микродистрофина, универсальной терапии, которая подойдет многим пациентам с МДД в России и изменит их жизни. Поэтому мы должны найти всех пациентов с этим диагнозом», — говорит Татьяна Гремякова.
Сотрудники благотворительного фонда «Гордей» планируют подготовить пакет материалов для специалистов первичного медицинского звена, запустить программу обучения для детских врачей и распространять информацию о симптоматике и диагностике МДД в СМИ и социальных сетях.
«Ежегодно в России выявляется примерно 250 мальчиков. В следующем году мы рассчитываем найти еще не менее 500», — говорит Татьяна Гремякова.
Диагностика миодистрофии Дюшенна в России: успехи и проблемы
Выступление А.В. Полякова — доктора биологических наук, член-корреспондента РАН, заведующего лабораторией ДНК-диагностики, советника ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», ведущего отечественного специалиста в области молекулярной генетики и ДНК-диагностики наследственных заболеваний человека и эксперта помиодистрофии Дюшенна с 30-летним опытом:
Согласно статистике, собранной за 30 лет в «МГНЦ», в семьях с больными МДД 67% матерей — носители заболевания. На изображении белым квадратом отмечено нарушение в гене дистрофина у мамы. Соответственно, если мама передала дочери хромосому с таким нарушением, то девочка будет носительницей. Если она передала такую хромосому сыну, то он будет болеть.
«В связи с таким типом наследования мамам, чтобы в будущем родить здорового ребенка, бесполезно менять своего партнера. Так как ген передает не мужчина. У нас в девяностых-двухтысячных годах было много подобных случаев, когда женщина не верила врачу, меняла папу, и от него снова рожала больного мальчика. Буквально еще 20 лет назад на конференциях по миодистрофии Дюшенна можно было услышать, что “если у мамы больного МДД при последующей беременности на УЗИ определяли мужской пол у плода, то врач советовал прервать беременность”. Надеюсь, это осталось в прошлом. В семье, где мама носительница, половина мальчиков будут больны, и половина девочек будут носителями. То есть, если взять умозрительную ситуацию, при которой в браке родится 1000 детей, 250 сыновей из них будут больны, 250 здоровы, 250 дочек будут носительницами, и 250 девочек будут здоровы. Если в семье четверо мальчиков, то все они могут быть здоровы, и никогда семья не узнает, что мама была носительницей. Или наоборот – все четверо сыновей могут быть больны. Нужно понимать, что если вы родили ребенка с ММД, это не значит, что следующий малыш будет здоров. При каждой последующей беременности риск все равно равен ½», — объясняет Алесандр Поляков.
«В какую бы лабораторию мира вы ни пришли – методы диагностирования заболевания везде будут одни и те же, оборудование будет использоваться одно и то же». Разница только в цене, которая в России в 10 раз ниже. Часто к нам приезжают пациенты из Польши, Чехии, Германии, бывшие сограждане из США (особенно за дородовой диагностикой). Потому что там это стоит немыслимых денег и страховкой не покрывается. Всего «МГНЦ» за три года провел 80 дородовых диагностик. Это позволяет начинать лечение МДД как можно раньше. От этого зависит эффективность терапии. У нас есть программа селективного скрининга. В нее включаются те пациенты, у которых клиницисты заподозрили миодистрофию Дюшенна или миодистрофию Беккера. Этой программе чуть более двух лет. Она направлена на раннее выявление больных. И делается это совершенно бесплатно, без ограничения по возрасту. Основные критерии включения в программу: мужской пол, наличие установленных клинических диагнозов МДД или МДБ, либо выявление резко повышенного уровня КФК (более 2000 ед./л.) при отсутствии клинических признаков», — поделился эксперт.
Отметим, что получить подробную информацию о программе можно на сайте «МГНЦ» в разделе «Медицинские услуги» (подраздел «Бесплатные программы»). Для включения пациента в программу на бесплатную горячую линию Центра по телефону 8(800)100-17-60 должен позвонить лечащий врач, но не пациент или его родитель. По телефону врачу сообщат, какие документы нужно заполнить, как взять кровь у пациента. Транспортировка жидкой крови с ЭДТА будет осуществлена в лабораторию ФБГНУ «МГНЦ» бесплатно.
«Анализ проводится в два этапа. Сначала мы ищем крупные перестройки с помощью MLPA (мультиплексная лигат-зависимая амплификация зонда). Потом с помощью панели генов мы ищем малые точковые мутации в гене дистрофина и еще в 14 генах, отвечающих за схожие поясно-конечностные мышечные дистрофии. Благодаря программе среди точковых мутаций на конец ноября 2020 года у 65 человек выявили стоп-кодоны. Это очень много. Порядка 20% от всех – с подтвержденным диагнозом. Это те пациенты, на которых поименно были поданы списки в Минздрав, и они с 2021 года должны получать бесплатное лечение препаратом Аталурен . Сегодня среди методов диагностики наиболее эффективна MLPA. Она стала своего рода “золотым стандартом” диагностики МДД. На сегодня есть наборы, позволяющие анализировать как делеции, так и дупликации у больного (у него полная делеция потому что только одна копия гена), у его мамы или сестры в гетерозеготе (одна копия утрачена, а вторая есть) или, если у больного одна дупликация в норме, а копия экзона (при заболевании две копии), а у сестры или у мамы – три копии. Все это MLPA видит», — пояснил Алекандр Поляков.
В результате мутации в гене больного возникает функциональный или частично функциональный белок или его вообще нет. Это приводит к разрушению мышечных волокон. Ген дистрофина выполняет свою функцию в дистрофин-гликопротеиновом комплексе, в котором есть десятки белков. Если есть нарушения в одном из белков (но не в белке дистрофина), то возникает клиническое состояние у ребенка, очень схожее с миодистрофией Дюшенна, но это другая форма поясно-конечностной мышечной дистрофии. Здесь используется другая терапия, существует другой прогноз течения заболевания и иной прогноз для потомства.
«Есть ощущение, что мы стоим на пороге преломления ситуации с лечением миодистрофии Дюшенна. Хочется верить, что совсем скоро врачи не будут говорить родителям больного о том, что эффективной терапии нет. Но для успешной реабилитации больных и их лечения нужна консолидация усилий. Миодистрофия Дюшенна — одно из самых частых тяжелых и социально-значимых заболеваний. Сравниться с ним может только спинальная мышечная атрофия (СМА). У пациентов со СМА консолидация более высокая. Работает пациентская организация «Семьи СМА». Это реальная общественная сила, к которой прислушиваются чиновники. Мне бы очень хотелось, чтобы разрозненные фонды, занимающиеся миодистрофией Дюшенна, тоже объединились. Это позволило бы успешнее взаимодействовать с государственными органами», — уверен эксперт.
Диагностика миодистрофии Дюшенна: проблемы и решения в первичном поликлиническом звене
Выступление В.И. Гузевой — детского невролога, доктора медицинских наук, профессора, член-корреспонданта РАЕ, главеного внештатного специалиста по детской неврологии Минздрава РФ, проректора по учебной и научной работе СПбГМА, заведующей кафедрой неврологии, нейрохирургии имедицинской генетики СПбГПМУ, автора более 700 научных работ:
Согласно статистике фонда «Гордей», 40% мальчиков в России получают этот диагноз после 6 лет, хотя первые симптомы у них появляются уже в 2-2,5 года или раньше. При этом «видимы» для системы здравоохранения только треть мальчиков, остальные пациенты живут с неверными диагнозами. О проблемах диагностики МДД рассказала главный внештатный детский специалист по неврологии Министерства здравоохранения РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета Валентина Гузева.
«Пациентов с МДД можно узнать по «утиной» походке, псевдогипертрофии икроножных мышц – так называемым «икрам гнома». По мере роста ребенка мышцы разрушаются и замещаются фиброзной и жировой тканью. Из-за дефицита церебральных изоформ дистрофина у некоторых пациентов отмечаются когнитивные и поведенческие нарушения. С возрастом практически у всех пациентов развивается дыхательная и сердечная недостаточность», — отмечает Валентина Гузева.
Трудности ранней диагностики связаны с тем, что на ранней стадии симптомы заболевания слабо выражены. Родители могут не обратить внимания на задержки моторного и речевого развития.
«В нашей практике были пациенты с семейной историей. Мы наблюдали мальчиков, родившихся в этой семье, и выявляли у них высокие значения креатинфосфокиназы (далее – КФК) без каких-либо клинических проявлений. Наблюдая ребенка в динамике, мы видели, как разворачивается клиническая картина заболевания, но мало чем могли ему помочь. При отсутствии семейного анамнеза примерно треть случаев МДД обусловлена спонтанной мутацией», — поделилась с участниками конференции Валентина Гузева.
При МДД уровень дистрофина (белка, необходимого для поддержания стабильности мышц во время движения) не превышает 3% от нормального. Из-за этого у пациента постоянно разрушаются и гибнут мышечные клетки, и со временем нарушаются двигательные функции.
Отсутствие настороженности в отношении МДД у врачей приводит к поздней диагностике заболевания. Это происходит и в столичных клиниках, не говоря уже о регионах. Часто ребенка лечат от сопутствующих заболеваний, не выявляя основного. Однако, рассказывает эксперт, бывают случаи, когда молодой врач, только окончивший вуз, взглянув на походку пациента, решал проверить у ребенка уровень КФК и быстро находил источник его проблем со здоровьем.
Самый ранний признак заболевания – повышение уровня КФК в крови. У пациентов с МДД КФК повышен в десятки и даже сотни раз. Поэтому врачам стоит задуматься о проведении анализа крови на КФК в случае, если ребенок поздно пошел или поздно начал говорить. В более старшем возрасте врачам следует провести анализ уровня КФК при наличии следующих симптомов: проблемы с равновесием, высокая утомляемость при физических нагрузках, трудности при подъеме по лестнице, невозможность бегать или прыгать наравне со сверстниками, прием Говерса – если ребенок опирается руками на пол и затем на колени для того, чтобы подняться с пола.
По мере прогрессирования заболевания уровень КФК снижается примерно на 20% в год. Это говорит о разрушении мышечных волокон и выраженной стадии заболевания.
При подозрении у пациента МДД врач может обратиться на бесплатную горячую линию диагностики МДД, открытую в Медико-генетическом научном центре, по номеру 8-800-100-17-60.
В диагностике заболевания помимо анализа крови на КФК используется молекулярно-генетическое исследование, которое позволяет обнаружить характерные мутации и подтвердить диагноз.
Кроме того, врачи могут пользоваться алгоритмом диагностики миодистрофии Дюшенна, предложенным Валентиной Гузевой.
Диагностика миодистрофии Дюшенна: истории родителей
Выступление Е.С. Горшковой — президента РОО «Родительский проект по оказанию помощи пациентам с миодистрофией Дюшенна/Беккера»: