Что обсуждали на IV всероссийской конференции, посвященной проблемам диагностики и терапии миодистофии Дюшенна
Средний возраст постановки диагноза миодистрофия Дюшенна (МДД) в России составляет 7,5 лет. Между тем стероидные препараты, которые наряду с физической терапией являются «золотым стандартом» лечения, имеют наибольший эффект, если назначены не позднее 6 лет, а патогенетическая терапия, в том числе новый геннотерапевтический препарат, назначается детям в возрасте до 6 лет. До 7 лет дети с МДД при правильном ведении сохраняют способность приобретать новые двигательные навыки. Поэтому вопросы ранней диагностики и комплексного подхода к ведению пациентов сегодня являются залогом повышения качества жизни и продления периода физической активности.
На конференции эксперты обсудили вопросы ранней диагностики, результаты применения патогенетических препаратов и глюкокортикостероидов, работу мультидисциплинарной команды высокотехнологичного Нейромышечного центра Центральной клинической больницы с поликлиникой УПД, вопросы реабилитации, проблемы помощи девочками и женщинам с дистрофинопатиями, правила домашнего ухода и многое другое. Конференция длилась два дня: первый был посвящен медицинским специалистам, второй — семьям, воспитывающим детей с миодистрофией Дюшенна.
Гепатит неясной этиологии и другие маски миодистрофии Дюшенна
Достижения в лечении пациентов с МДД показывает возраст детей, до которого они сохраняют двигательные способности.
Андрей Степанов, заместитель главного врача Центральной клинической больницы с поликлиникой УПД, отметил, что если раньше специалисты наблюдали мальчиков, которые в 9 – 12 лет передвигались в инвалидной коляске, то теперь у них все больше пациентов, которые сохраняют способность самостоятельно ходить в 20 лет и старше. Взрослых пациентов продолжают наблюдать специалисты Центральной клинической больницы с поликлиникой УПД.
Андрей Степанов:
Я верю, что в ближайшее время мы получим новые препараты, которые смогут помочь еще большему количеству мальчиков. Мы просеиваем истории болезни и ищем детей с миодистрофией Дюшенна, которые прячутся под масками других заболеваний. Мы видим, что из-за повышения печеночных ферментов, АЛТ, АСТ, ребенку выставляются диагнозы гепатита неясной этиологии; из-за задержки моторного развития, нарушения мышечного тонуса болезнь остается под маской перинатального поражения центральной нервной системы или ДЦП; нарушения речевого развития, особенности движений, поведения, проходят под маской расстройств аутистического спектра. Наша задача — донести до первичного здравоохранения «красные флаги», на которые нужно обратить внимание педиатру, неврологу, ортопеду. Это неуклюжесть, частые падения, «утиная походка», гипертрофия икроножных мышц. В раннем возрасте — слабость мышц шеи. В 1–3 года задержка моторного и речевого развития, ребенок быстро устает, просится на руки, имеет особенности поведения и социального взаимодействия. Главное — это прием Говерса. Не обязательно, чтобы совпали все симптомы, достаточно одного, который должен насторожить, заставить направить на анализ креатинкиназы.
Самая частая маска миодистрофии Дюшенна — это гепатит неясной этиологии. Примерно половина детей, которым в последствии устанавливается диагноз генетического заболевания, получают его в качестве первого диагноза.
Татьяна Строкова, профессор РАН, заведующая отделением педиатрической гастроэнтерологии, гепатологии и диетологии ФИЦ питания и биотехнологии, завкафедрой гастроэнтерологии и диетологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова отметила, что за 15 минут, которые отведены на прием, нельзя осмотреть ребенка по всем правилам пропедевтики детских болезней, и мало кто обращает внимание на такие признаки как сосудистые звездочки, пальмарность ладоней, сосудистую сеть на грудной или брюшной стенке, ксантелазмы. Однако на них необходимо обращать внимание, т.к. они позволяют пойти в нужную сторону при постановке диагноза.
Татьяна Строкова:
В построении диагностического алгоритма важным является выделение ведущих клинико-лабораторных проявлений патологии; правильная интерпретация данных анамнеза, оценка характера жалоб, профессиональный осмотр по всем канонам пропедевтики детских болезней, как бы мало времени на приеме ни было, поможет провести диагностический поиск и в максимально ранние сроки установить диагноз и своевременно оказать помощь пациенту. Такие конференции дают возможность докторам обосновать, несмотря на отсутствие в стандарте медицинской помощи, исследование креатинкиназы у пациентов с неясным синдрома цитолиза.
Молекулярная диагностика: всегда ли ДНК дает ответ
Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова (МГНЦ) реализует с 2018 года программу бесплатной молекулярной диагностики миодистрофии Дюшенна-Беккера. Основной критерий включения — это клинически установленный диагноз миодистрофии Дюшенна-Беккера или повышение уровня креатинфосфокиназы до более чем 1000 ед\л. На октябрь 2024 года молекулярно-генетическую диагностику по программе прошли 2105 пациентов из 71 региона Российской Федерации, Казахстана и Белоруссии. Научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики МГНЦ Елена Зинина рассказала, что в программу поступает значительное количество пациентов в возрасте до 5 лет, на сегодня специалисты приняли образцы более 100 мальчиков в возрасте до одного года.
Елена Зинина:
Мы проанализировали медиану манифестации заболевания — она составляет 4 года. К большому сожалению, разница между первыми проявлениями и постановкой молекулярного диагноза составляет 3 года и 8 месяцев. Мы видим, что растет количество обратившихся в программу с направляющим диагнозом миодистрофия Дюшенна-Беккера, с начала 2024 года обратилось 294 человека, молекулярный диагноз установлен в 157 случаях.
При этом в некоторых регионах России все еще отмечается низкая частота выявляемости миодистрофии Дюшенна, по данным Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, это города Владимир, Воронеж, Тула, Вологда, Калининград, Краснодар, Ростов-на-Дону, Пенза, Ульяновск.
Главный врач Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова Сергей Воронин особо подчеркнул, что проекты раннего выявления в рамках диспансеризации имеют главный недостаток — низкий охват, около 70%. В связи с этим уже в ближайшее время нужно искать другие варианты для своевременной диагностики.
Сергей Воронин:
В Астрахани за последние 5 лет выявлено 14 пациентов, таким образом частоту выявления мышечной дистрофии Дюшенна-Беккера в регионе можно оценить в 1 случай на 67 000 населения, такая же частота в Республике Северная Осетия – Алания. В Свердловской области и Ханты-Мансийском автономном округе частота 1:74 000. Самая высокая частота в республике Тыва — 1: 56 000. Есть регионы, где вовсе нет выявленных за этот период пациентов.
Между тем, ДНК-диагностика не всегда может дать однозначный ответ на вопрос о диагнозе, особенно при минимальных клинических проявлениях, отметил Сергей Курбатов, д.м.н., генетик, нейрофизиолог, врач функциональной диагностики государственного медицинского университета имени Н.Н. Бурденко.
Есть мутации, которые в одних случаях описываются как отвечающие за патологию, а другие специалисты выносят как непатогенные. В 2020 году таких вариантов было 220, в этом году их уже 606. Если при исследовании панели генов методом NGS у пациента выявлен вариант с неясным клиническим значением, его можно направить на биопсию, чтобы оценить степень экспрессии дистрофина. Биопсия мышечной ткани и оценка степени окрашивания мышечных волокон позволяет в совокупности с оценкой клинической картины и результатов других исследований поставить диагноз, даже если при первом этапе молекулярной диагностики не была установлена патогенная мутация. В таких случаях пациент будет получать адекватный ситуации уход и наблюдение, в то время как молекулярный поиск причины, выявление редких патогенных вариантов, может продолжаться.
Диагностировать до симптомов — возможно ли это?
Сегодня, когда появляется все больше препаратов патогенетического лечения, накапливается все больше знаний об эффективных методах поддерживающей терапии, нужно стремиться не просто к ранней диагностике миодистрофии Дюшенна-Беккера, а к диагностике на доклинической стадии. Об этом заявила на конференции заведующая детским психоневрологическим отделением Центральной клинической больницы с поликлиникой УПД Гульжан Сакбаева.
Гульжан Сакбаева:
Педиатры не знают скрытые симптомы заболевания: например, об отягощенном семейном анамнезе. Причем надо учитывать, что мама не обязательно скажет, что у кого-то в семье была миодистрофия Дюшенна, скорее всего, она скажет, что кто-то из родственников передвигался на коляске и в 35 лет его не стало. Это должно заставить педиатра посмотреть внимательно на мальчика и дать направление на анализ креатинкиназы. Расстройства аутистического спектра также должны насторожить: если до 3 лет ребенок не разговаривает, не стремится к общению, стоит направить на креатинфосфокиназу. Если к полутора годам мальчик не ходит, это еще один скрытый симптом. После тестирования на креатинкиназу до момента постановки точного диагноза в среднем проходит всего 2 месяца, поэтому нам необходимо сократить возраст взятия крови на КФК.
Она привела результаты опроса педиатров, в котором приняли участие 609 специалистов. 88% из них отметили, что им не хватает знаний о ведении пациентов с миодистрофией Дюшенна. На вопрос, в каком случае нужно заподозрить МДД, только 11% выбрали все верные приведенные варианты. Большинство считает, что нужно подозревать при отягощенном семейном анамнезе и приеме Говерса.
Варианты ответов «необъяснимое повышение уровня трансаминаз» и «ребенок не ходит к возрасту 16-18 месяцев» набрали только 1,2 % опрошенных. В варианты ответов о симптомах болезни в опросник были включены как явные проявления, так и скрытые, например, плоскостопие, поведенческие особенности, задержка психоречевого и моторного развития. Все симптомы правильно выбрал только 1% опрошенных, это всего 7 человек из 609. 69% опрошенных знают, что креатинкиназа — это биохимический маркер, который указывает, в том числе, на миодистрофию Дюшенна. При этом чаще всего на вопрос, какой биохимический показатель надо оценивать регулярно у пациентов с миодистрофией Дюшенна, врачи отвечали — креатинкиназу. Только 6% верно ответили, что регулярно оценивать нужно концентрацию витамина Д в крови. 82% докторов знают, что основным видом помощи является комплексный уход. 79% правильно считают, что физическую терапию надо продолжать даже после того, как ребенок утратил способность передвигаться. Стоит особо отметить, что все 609 участников опроса выразили желание получать новую информацию. Причем почти 30% желают получить эти сведения на онлайн-курсах или конференциях.
Эксперты фонда «Гордей» разработали мини-курс по диагностике миодистрофии Дюшенна для педиатров и профильных детских специалистов. О нем рассказала учредитель фонда Ольга Гремякова. Курс длится всего 15 минут, примерно столько же длится прием у специалиста первичного медицинского звена. По итогам курса врач получает информацию о красных флагах заболевания, простой и понятный алгоритм диагностики, памятку о том, как провести разговор с семьей. Также врач может скачать информационные материалы и в любой удобный момент вернуться к ним. На сегодняшний день мини-курс прошли более 1200 специалистов.
Помощь новым семьям с миодистрофией Дюшенна
Также Ольга Гремякова остановилась на программе поддержки для семей, только что столкнувшихся с диагнозом. Программа стартовала в 2021 году, на сегодняшний день состоялись уже 24 школы, которые собрали более 400 родителей. Каждый раз содержание школ меняется в зависимости от того, какая информация в данный момент наиболее актуальна для родителей. Так на одной из школ вместе с ведущими экспертами подробно рассмотрели вопросы вакцинации. Средний возраст детей, родители которых приходят в школу для новых семей — 4 года и 8 месяцев. Это говорит о том, что чем раньше выявлено заболевание, тем активнее семья и тем быстрее она интегрируется в сообщество.
Ольга Гремякова, учредитель фонда «Гордей», клинический психолог:
Родителям кране важно быстро научиться правильному уходу за ребенком: технике растяжек, самостоятельному контролю уровня витамина D, им необходимо изготовить туторы, которые помогут предотвратить контрактуры голеностопного сустава, записаться в бассейн. Это основа правильного ухода. Программа позволяет решить задачи по информированию семей и вовлечению их в жизнь большого сообщества. Ни одна новая семья, которая попадает в поле зрения фонда, не начинает адаптацию без разговора с одним из ключевых специалистов. Мы проводим первый разговор, который семья запомнит на всю жизнь, чтобы семья получила утешение, поддержку, информацию о практических шагах, которые можно сделать уже на этой неделе. Семья получает теплый личный контакт, это дает уверенность родителям, что они не остались один на один с заболеванием на изнанке жизни, рядом с ними есть, кто готов идти вместе, с фонарем, чтобы выйти из мрака первых нескольких недель после постановки диагноза. Эти семьи — часть большого сообщества, и мы вместе помогаем им вернуть контроль над ситуацией.
Также каждую новую семью интегрируют в регистр, данные передаются в фонд «Круг добра», о чем семьи подписывают информированное согласие. Это дает уверенность родителям, что в случае появления нового лекарственного препарата у них будет необходимая информация.
Женщины-носительницы и женщины с дистрофинопатиями — уязвимая группа
Сегодня в мировой научной литературе крайне мало данных о женщинах с дистрофиноматиями, в том числе, с миодистрофией Дюшенна. У врачей также недостаточно опыта для оказания им надлежащей помощи. Опыт только нарабатывается, поэтому обмен знаниями о работе зарубежных коллег важен для российских специалистов, он поможет ориентировать медицинскую помощь на комплексный подход для целой семьи. На конференции «Миодистрофия Дюшенна: время имеет значение» своими данными поделились специалисты Всемирной организации Дюшенна.
Розалин Уинлибан, профессор нейромышечных болезней отдела нейрономышечных болезней Университетского колледжа Лондона, отметила, что необходимо четко различать носительниц миодистрофии Дюшенна и женщин с дистрофинопатиями. У первой группы нет признаков болезни, однако получение молекулярного диагноза играет важнейшую роль для всех членов ее семьи, в том числе, при планировании деторождения. Вторая группа по результатам ретроспективного исследования, в которое вошли 13 женщин, имеет свои особенности проявления заболевания. У женщин есть отличия в поражении мышц, особенности кардиореспираторной системы, у части отмечены когнитивные нарушения. У большого процента участниц исследования была значительно снижена жизненная емкость легких, хотя они передвигались самостоятельно, 40% отметили мышечную боль и усталость, 30% жаловались на тревожность и сниженное настроение, у 50% были признаки кардиомиопатии. Все это говорит о том, что стандарты медицинской помощи необходимо адаптировать для женщин с дистрофинопатиями.
Розалин Уинлибан:
Стандарты медицинской помощи описывают, что для женщин очень важна своевременная диагностика, им требуется регулярно проводить кардиологическое исследование на протяжении всей жизнь. Эти стандарты, вероятно, нужно адаптировать для женщин, ввести соответствие с потребностями каждой конкретной пациентки, поскольку при поражении мышц оно проявляется совсем иначе, чем у мужчин. Также ранняя диагностика крайне важна для сестер мальчиков с миодистрофией Дюшенна, особенно, если есть когнитивные нарушения.
Результаты опроса женщин-носительниц из 20 стран о медицинских услугах, которые они хотели бы получать и об их ожиданиях, в целом говорят о недостаточности медицинской помощи для женщин. Так кардиологическое наблюдение было доступно только в одной трети стран. Главное ожидание женщин — генетические тестирование на более ранних сроках, особенно для сестер мальчиков с миодистрофией Дюшенна. В 77% случае отмечалась необходимость психосоциальной поддержки, которая доступна только одной трети женщин. Кроме того, участницы опроса подчеркнули: предпочтительно, чтобы их наблюдали и лечили как отдельных пациенток, а не в контексте того, что в их семьях есть мужчины и мальчики с миодистрофией Дюшенна. Необходимо решать вопрос о глюкококртикостероидной терапии для женщин. Женщины сегодня не имеют доступ к Аталурену, также не решен вопрос, в какой момент им назначать терапию для защиты сердца.
Розалин Уинлибан:
Я думаю, справедливо сказать, что женщины с дистрофинопатиями – это уязвимая группа. Женщины должны получать помощь в соответствии с их симптомами. Также нужно уделять внимание терминологии. Называя женщин только «носительницами», мы как бы обесцениваем их проявления болезни, поэтому мы выбрали термин «женщины с дистрофинопатиями»
Специалисты Медицинского университета Радбауд в Нидерландах при исследовании 12 девочек с дистрофинопатией обнаружили различия в симптомах в зависимости от времени их проявления. Всем участницам исследования диагноз был поставлен в среднем в возрасте 8 лет, при этом только у двоих в семьях были случаи миодистрофии Дюшенна. При проявлении в возрасте от 2 до 4 лет наблюдалась задержка когнитивного и моторного развития, трудности с приемом пищи. При проявлении симптомов позже 4 лет специалисты отметили непереносимость физических нагрузок, быструю утомляемость. Чаще всего при постановке диагноза поводом для дальнейшего обследования девочек становился высокий уровень креатинкиназы, при этом не всегда жалобы на указанные симптомы специалисты, к которым обращалась семья, воспринимали всерьез.
Саския Хоуэн, детский реабилитолог Медицинского университета Радбауд:
Мы проанализировали степень выраженности симптомов и соотнесли с тем, как оценивают их влияние на качество жизни сами пациентки. Усталость, миалгия, боль в спине, артралгия, которые сильно отягощают жизнь, встречаются более чем в половине случаев. Другими отягощающими жизнь симптомами пациентки отметили сонливость в дневное время, набор лишнего веса, чувство холода в ногах и руках, все это ограничивало социальную жизнь. Участницы говорили об ограничениях в учебе, о недостатке знаний и трудностях в выполнении профессиональных обязанности. Мы считаем, что необходимо уделять больше внимание этим проявлениям, поскольку они ограничивают социальную жизнь. Мы рекомендуем, чтобы каждая девочка, сообщающая о симптомах, и у которой есть мутации в гене дистрофина, была осмотрена специалистом по нейромышечным заболеваниям, также показан дополнительный скрининг респираторной системы. Если ограничено участие в повседневной жизни, то рекомендуется обратиться к реабилитологу. Я надеюсь, что исследование нашей когорты позволит повысить уровень осведомленности среди всех врачей, и в будущем девочки с дистрофинопатиями получат более эффективную помощь.
В России первым шагом к развитию помощи женщинам стала программа кардиодиагностики для матерей, воспитывающих сыновей с миодистрофией Дюшенна. Программа стартовала в Центральной клинической больнице с поликлиникой Управления делами Президента РФ. О результатах расскажут эксперты на следующей конференции «Миодистрофия Дюшенна: время имеет значение» в 2025 году.
Лечение миодистрофии Дюшенна: новые и проверенные подходы
В России первые пациенты получили генотерапевтический препарат в конце июня 2024 года. Людмила Кузенкова, руководитель Центра детской психоневрологии и психосоматической патологии НМИЦ здоровья детей, д.м.н., профессор, отметила, что говорить о каких-то результатах сегодня преждевременно, однако, как отметила она, уже можно говорить о нежелательных явлениях, предупреждать о них родителей.
Людмила Кузенкова:
Среди нежелательных явлений от применения генной терапии у наших детей в 70,6% была диспепсия, температурная реакция у 35,3%, слабость, вялость 47,1%. В целом мы получили примерно такой же результат по количеству нежелательных явлений, что и в клинических исследованиях. После инфузии необходимо следить за состоянием ребенка: контролировать биохимические показатели крови, обращать внимание на присоединение респираторных заболеваний, кашель, насморк, боль в горле, повышение температуры тела, это может усугублять состояние ребенка. Даже небольшие боли в мышцах, усиление мышечной слабости, трудности глотания, отдышка, снижение громкости голоса пусть даже в небольшой степени — требуют немедленного обращения к врачу. Крайне важно, чтобы пациента после введения препарата наблюдали именно те врачи, которые проводили процедуру. У нас есть случай, когда это сыграло решающую роль — нам удалось остановить нарастание неврологических признаков миозита.
За рубежом для ведения пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна и другими заболеваниями создано большое количество нейромышечных центров, однако в России известно только о двух —на базе НИКИ педиатрии и ЦКБ с поликлиникой Управления делами Президента. Последний был создан в сентябре 2022 года и на сегодняшний день помощь получили более 300 детей с миодистрофией Дюшенна. Мультидисциплинарная команда насчитывает больше 40 специалистов, это как сотрудники ЦКБ, так и внешние консультанты. Сегодня центр вовлекает не только педиатрические отделения Центральной клинической больницы УПД РФ, но и отделения взрослых, поскольку все чаще пациенты с миодистрофией Дюшенна переходят во взрослую сеть. При этом, как отметила начальник детского высокотехнологичного нейромышечного центра Центральной клинической больницы УДП РФ, президент и медицинский директор благотворительного фонда «Гордей», д.м.н, Татьяна Гремякова, они сохраняют способность стоять на полной стопе и другие физические способности. Таких результатов удалось добиться без патогенетической терапии, а благодаря комплексному применению золотых стандартов — физический терапии, реабилитации и глюкокортикостероидов.
Татьяна Гремякова:
Мы можем замедлить прогрессирование заболевания — для этого важна регулярная физическая активность и реабилитация, в комплексе с генной терапией это может дать большой эффект. В реабилитации мы особое внимание обращаем на амбулаторных пациентов, наша основная задача — выиграть время для тех детей, которые сейчас получают диагноз, чтобы у них была возможность другой, более качественной и длительной жизни. Наши основные задачи: замедлить течение заболевания, сохранить функциональную активность, предупредить формирование контрактур, особенно на ногах, повысить качество жизни. Контрактуры — основная причина потери способности ходить, а именно способность ходить влияет на развитие легких, их объем, на риск сколиоза. Чем дольше ребенок ходит, тем выше объем легких, тем позже им требуется респираторная поддержка.
Федеральный детский реабилитационный центр «Кораблик» на базе РДКБ сегодня завершает формирование специальной программы реабилитации для пациентов с миодистрофией Дюшенна. Черед Российскую детскую клиническую больницу ежегодно проходит около 50 детей с этим диагнозом, в центре «Кораблик» помощь получили 18 человек. Реабилитационный центр оборудован бассейнами с 3 уровнями глубины, ваннами с гидромассажем, роботизированным комплексом Локомат, залом физической реабилитации, кабинетам физиотерапии.
Ольга Лайшева, руководитель центра медицинской реабилитации РДКБ, профессор кафедры реабилитации, спортивной медицины и физической культуры института профилактической медицины им. З.П. Соловьева РНИМУ им. Н.И. Пирогова отметила, что один из первых симптомов — мышечный дисбаланс, который ведет к нарушению деятельности центральной нервной системы. Мышечная слабость, которая ограничивает функции, еще не проявилась в полной мере, но опытный реабилитолог может заметить дисбаланс работы мышц-антагонистов. Работать с этой проблемой позволяют только кинезитерапевтические техники, которые подбираются индивидуально. Другое проявление болезни — ходьба на носочках. Появляется она из-за слабости мышц, сгибающих колени. Если в этой ситуации вовремя не подключить реабилитационные программы, то следующим этапом прогрессирования заболевания станет гиперлардоз, дальнейшие нарушения осанки и походки.
Ольга Лайшева:
Часто мамы не понимают, почему включается кинезитерапия, которая работает вовсе не в области носков и поясницы. Эти техники нужны, чтобы сохранить функций, мы пытаемся отсрочить следующую потерю. Но все же, если потеря наступила, это повод обратиться к реабилитологу, что программа была скорректирована. Я сравниваю реабилитацию прогрессирующих болезней со стрельбой по тарелочкам: стрелок стреляет не по самой мишени, а несколько вперед по траектории ее движения. Наша задача подготовить ребенка к тем изменениям, которые ему предстоят. Поэтому с первого дня тактика должна быть нацелена не только в профилактику, в частности контрактур, но и на обучение ребенка различным компенсаторным техникам, которые могут заменить ту или иную утраченную функцию. Возможно, это ему не понадобится, но человек, заранее получивший навык, реализует его проще и эффективнее.
Организаторы конференции «Миодистрофия Дюшенна: время имеет значение» — благотворительный фонд «Гордей» при информационной поддержке Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, Российского общества медицинских генетиков, Ассоциации медицинских генетиков, Союза педиатров России и высокотехнологичного нейромышечного центра Центральной клинической больницы с поликлиникой Управления Делами Президента РФ.