Во Всемирный день осведомленности о миодистрофии Дюшенна состоялся круглый стол «Критерии и составляющие эффективной терапии миодистрофии Дюшенна», организованный благотворительным фондом «Гордей» в партнерстве с Центральной клинической больницей Управления делами Президента РФ.
На встрече ведущие российские эксперты по нозологии, представители Минздрава РФ, Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова (далее МГНЦ), фонда «Круг добра» и НКО обсудили лекарственное обеспечение, раннюю диагностику, стандарты оказания медицинской помощи и надлежащего ухода. На мероприятии впервые была представлена практичная и наглядная шестиуровневая модель критериев и составляющих эффективной терапии МДД.
Генетический «убийца» мальчиков №1 в мире
Миодистрофия Дюшенна (далее – МДД) – «частое» редкое нейромышечное заболевание, которое до сих пор считается генетическим «убийцей» мальчиков №1 в мире. По статистике с МДД рождается 1 из 5000 мальчиков. Заболевание часто остается «невидимым», ведь до 4-5 лет серьезных двигательных проблем у мальчиков нет, педиатры не видят оснований заподозрить МДД, что значительно оттягивает организацию надлежащего ухода и старт лекарственной терапии. Симптомы заболевания – мягкие и «вкрадчивые»: чуть позже пополз, пошел, заговорил, немного неуклюж, «ленится» ходить и просится на ручки, позже учится прыгать, медленно бегает, ходит вразвалочку. Поэтому врачи первичного звена часто ставят мальчикам неверные диагнозы: гепатиты неясной этиологии (из-за повышенных трансаминаз), перинатальное поражение ЦНС, расстройство аутистического спектра (которое встречается у четверти пациентов с МДД), плоскостопие. При этом за рубежом существует рутинная практика определения активности КФК (креатинфосфокиназы — главного биохимического маркера МДД) при любой задержке моторного или речевого развития ребенка, что позволяет рано выявить заболевание. Например, в Италии средний возраст постановки диагноза МДД – 3 года, в развитых странах – 4,5 года, а в России – 7,5 лет.
МДД – полиорганное заболевание, при котором под ударом находится более 50% клеток тела: скелетная мускулатура, миокард, дыхательные мышцы, связки и сухожилия, костная система, нервная система, желудочно-кишечный тракт. Но, несмотря на всю его тяжесть, соблюдение уже известных стандартов медицинской помощи и ухода меняет течение заболевания, улучшает качество жизни пациентов и увеличивает ее продолжительность на 10 и более лет.
Сделано многое, но предстоит еще больше
— За последнее время произошел прорыв в отношении лечения, реабилитации и диагностики МДД, появились пять препаратов таргетной генотерапии. Сейчас с пациентами с МДД работает уже девять федеральных центров: в Москве, Санкт-Петербурге, Нижнем Новгороде, Томске. Основа эффективности терапии МДД – досимптомная ранняя диагностика путем определения уровня КФК по сухому пятну крови. Другим важнейшим аспектом надлежащего ухода является непрерывная физическая терапия и реабилитация пациента. Сделано многое, но предстоит сделать еще больше, — отмечает Валентина Гузева – главный внештатный детский специалист по неврологии Минздрава РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета.
— МДД включает в себя целый спектр дистрофинопатий, тяжесть которых различна и зависит от сохранности рамки считывания, места и типа мутации, возраста постановки диагноза, применения физической терапии. Для наиболее часто встречающихся мутаций разработана таргетная генотерапия. Полтора года назад по инициативе Президента РФ организован фонд «Круг Добра», который работает с более чем 40 орфанными заболеваниями, в том числе – с МДД. Вопрос генетической диагностики МДД в стране в полном объеме решил МГНЦ во главе с С.И. Куцевым. Это послужило основанием для подбора таргетных препаратов пациентам с определенными группами мутаций. Сейчас мы работаем над тем, чтобы обеспечить пациентов с МДД до 18 лет подходящими генотерапевтическими препаратами. Возможно, через какое-то время мы придем и к расширению неонатального скрининга для этой значимой группы пациентов. Вслед за детьми безусловно встанет вопрос о взрослых, которые нуждаются в лечении и также должны быть обеспечены государством инновационными препаратами. И я думаю, что мы решим это на законодательном уровне, — говорит Александр Румянцев – педиатр, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заслуженный врач РФ, президент НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, председатель экспертного совета фонда «Круг добра».
— В работе с детьми с орфанными заболеваниями медицинская помощь должна быть пациентоцентричной, выстроенной вокруг ребенка и семьи, приближенной к ним. В каждом регионе необходимо создать центры орфанных (в том числе – нейромышечных) заболеваний на функциональной основе, которые смогут обеспечить семьи тяжелобольных детей не только достаточной помощью, но и необходимыми знаниями, умениями и навыками. Здесь полезна трехуровневая система, которую мы уже имеем: федеральные центры – областные центры – участковый педиатр. Без педиатров мы никуда не продвинемся. Но участковых врачей еще нужно научить работать с семьей и ребенком с МДД. Мы уже обсудили с фондом «Гордей» образовательный модуль, который станет азбукой для участковых педиатров, чтобы они могли заподозрить МДД и смаршрутизировать пациента. Это очень важно, так как если ребенок попадет в зону внимания в год, два, три – у нас будет больше возможностей ему помочь, — уверена Елена Шешко, кандидат медицинских наук, директор Департамента медицинской помощи детям службы родовспоможения и общественного здоровья Минздрава РФ.
— Клинические рекомендации для врачей было создать непросто, но сегодня они готовы и направлены в ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава РФ на проверку. В документе учитываются самые последние международные достижения по оказанию медицинской помощи пациентам с МДД (диагностика, лечение, реабилитация). После получения заключения рекомендации будут вынесены на заседание научно-практического совета и, надеюсь, до конца 2022 года мы их утвердим. По препаратам, которые не зарегистрированы и не вошли в клинреки, хотя они закупаются и назначаются пациентам, мы разрабатываем методические рекомендации, на которые смогут опираться врачи — отмечает Сергей Куцев – директор МГНЦ имени академика Н.П. Бочкова, главный внештатный специалист по медицинской генетике Минздрава РФ, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, президент Ассоциации медицинских генетиков России, член экспертного совета фонда «Круг добра».
— Фонд «Круг добра» обеспечивает более 200 детей с МДД новейшими препаратами генотерапии (зарегистрированной в РФ «Трансларной» и одобренными международными регуляторами Этеплирсеном, Голодирсеном и Вилтоларсеном). На их закупку в 2022 году выделено порядка семи миллиардов рублей. Кроме того, фонд «Круг добра» вносит вклад в выстраивание системы помощи пациентам с МДД и медицинским специалистам, — делится Елена Гомольская, начальник отдела медицинского сопровождения заявок фонда «Круг добра».
Внедрение неонатального скрининга
— Прежде чем внедрять неонатальный биохимический скрининг на всю страну, нам нужно провести пилотный проект и понять, к чему готовиться, – настаивает Екатерина Захарова, биохимик, доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией наследственных болезней обмена веществ МГНЦ имени Бочкова.
— Мы должны подготовить всю систему, в том числе – систему психологической помощи. Потому что новость о фатальном заболевании у ребенка – тяжелая, ее важно правильно сообщать, – добавляет Елена Шешко.
— Самое главное – это развитие орфанной настороженности и подготовка врачей: и генетиков, и педиатров, и специалистов самого разного профиля. Неонатальный скрининг применяется, когда соблюден критерий ВОЗ: если мы выявляем заболевание, мы должны иметь возможность помочь всем – такая ситуация, например, со СМА и фенилкетонурией. Конечно, мы будем рассматривать и миодистрофию Дюшенна, – отмечает Сергей Куцев.
— Маркером, по которому мы можем заподозрить МДД, является КФК. При этом КФК повышается при целом ряде заболеваний. Если мы говорим о неонатальном биохимическом скрининге, то должны четко понимать, что будем делать с результатом, как будет выстроен маршрут пациента и что должен делать врач, если у пациента выявлен высокий КФК, — говорит Наталья Печатникова, генетик, руководитель Центра орфанных и других редких заболеваний, Морозовской детской городской клинической больницы.
Генодиагностика как основа генотерапии
Патогенетическая терапия МДД в настоящее время – таргетная (специфичная для определенных типов и локализации мутаций). С конца 2018 года в бесплатной программе ДНК-диагностики участвовало 1084 семей и более чем у 800 пациентов диагноз МДД подтвердился. В программе участвуют 79 субъектов РФ из 85.
— Вся диагностика протяженных и точковых мутаций в России и в мире проводится одинаково. Это может быть не очень быстро, но надежно и абсолютно достоверно. Сперва идет поиск крупных мутаций – делеций и дупликаций одного и более экзонов. Это делается стандартными наборами, которые позволяют увидеть все 79 экзонов. Если не выявлены крупные мутации, проводится полное секвенирование гена для поиска точковых мутаций. Изучаются и гены, нарушенные при других, схожих по проявлениям поясно-конечностных мышечных дистрофий. Пациенты, пришедшие на исследование, не уходят без ответа. Конечно, не все виды заболеваний лечатся, но препараты разрабатываются, больным МДД сегодня важно знать свой вид мутаций для назначения таргетной генотерапии, — обращает внимание Александр Поляков – генетик, доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией ДНК-диагностики МГНЦ.
Прикрыть пациента со всех сторон: составляющие эффективной терапии МДД
Основной принцип терапии миодистрофии Дюшенна – максимально сохранить способность пациента самостоятельно ходить и предупредить развитие инвалидизирующих осложнений. Решение такой задачи требует комплексных мер профилактики остеопороза, непрерывной физической терапии, своевременного и бережного назначения глюкокортикоидов, контроля и поддержки работы сердца и дыхательной системы.
Мультидисциплинарная команда
Медицинская помощь мальчикам с МДД – это, прежде всего, мультидисциплинарная команда врачей, способная фокусироваться на особенностях конкретного пациента, ведь каждый мальчик с этим заболеванием уникален, как снежинка.
— На базе детского корпуса ЦКБ УДП РФ создан Детский высокотехнологичный нейромышечный центр. Он будет заниматься налаживанием взаимосвязей между специалистами, которые должны наблюдать за ребенком с МДД (порядка 10 врачей), с лабораторными службами, генетиками. Суть в том, чтобы ребенка «прикрыть» со всех сторон. Будет проводиться образовательная работа как с семьей пациента, так и с врачами первичного звена, — рассказал Андрей Степанов педиатр, доктор медицинских наук, профессор, главный внештатный педиатр управления делами Президента РФ, заместитель главного врача Центральной клинической больницы Управления делами Президента РФ (далее — ЦКБ УДП) по педиатрии.
Витамин долгой ходьбы и качества жизни
Клинические исследования показывают, что по состоянию костной ткани и уровню витамина D пациенты с МДД практически не отличаются от пациентов с несовершенным остеогенезом. Это чревато патологическими переломами ног и преждевременной потерей ребенком способности ходить.
— Первое, что мы должны сделать после генетического тестирования – проверить концентрацию витамина D в крови: у большинства пациентов с МДД он в дефиците. Восполнить, поддерживать и мониторировать оптимальный уровень витамина D (50-75 нг/мл) – важно для здоровья пациента: он снижает риск переломов длинных трубчатых костей и позвонков, замедляет развитие остеопороза при приеме глюкокортикоидов, необходим для эффективности и безопасности терапии бисфосфонатами. Витамин D для пациентов с МДД – это витамин долгой ходьбы и качества жизни. Также важен кальций, его обеспечивают три порции молочных продуктов в день, – подчеркивает Гульжан Сакбаева, руководитель отделения детской психоневрологии ЦКБ УДП РФ.
Сохранение суставов и мышц
— Неотъемлемой составляющей надлежащего ухода за пациентами является ежедневная физическая терапия: она позволяет поддерживать здоровье суставов, сохранять эластичность связок и сухожилий, упреждать формирование контрактур (ведь около трети детей теряют способность ходить именно по этой причине), правильно позиционировать стопу. Контрактуры – частый, но необязательный атрибут МДД, они развиваются при отсутствии надлежащего ухода. Физическая терапия позволяет избежать этих осложнений, главное, чтобы о ней знали врачи и рассказывали семьям, объясняя, почему это важно. Кроме того, необходима умеренная физическая активность: бассейн, безнагрузочные тренажеры, это сохраняет мышцы, — настаивает Татьяна Гремякова, доктор медицинских наук, президент фонда «Гордей», начальник детского высокотехнологичного нейромышечного центра ЦКБ УДП РФ.
— Миодистрофия Дюшенна – это заболевание, требующее высоких технологий, в том числе в реабилитации. В европейской практике после постановки диагноза основным врачом, который ведет пациента, является медицинский реабилитолог. Он сопровождает пациента в течение всей жизни. Усилия семьи в части ежедневной физической терапии также играют большую роль. В первую очередь необходимо сохранить функцию голеностопного сустава и положение стопы, потому что именно отсюда начинается видимое прогрессирование заболевания (контрактуры голеностопного сустава и деформация стопы). Результаты клинических исследований говорят следующее: если ребенок ходит до 10 лет, то у него не формируется инвалидизирующий сколиоз, если ребенок ходит до 13 лет, ему значительно позже понадобится респираторная поддержка или не понадобится совсем. Поэтому сохранение способности ходить как можно дольше – вопрос жизненно важный, – рассказывает Елена Гусакова, реабилитолог, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой физической и реабилитационной медицины с курсом клинической психологии и педагогики ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента РФ, руководитель службы реабилитации Hadassah Medical Moscow.
Дети с МДД должны ходить как можно дольше
— За последние годы изменилась концепция ведения детей с МДД. Если раньше детям назначали покой, «берегли» их мышцы, ограничивая движение, то сейчас в результате проведения многих клинических исследований доказано, что умеренная регулярная дозированная и безопасная физическая нагрузка сохраняет мышцы и суставы, добавляет сил и здоровья ребенку. Дети с МДД с физической терапией и приемом дефлазакорта должны ходить лет до 15. Есть три основные причины, по которым ребенок преждевременно теряет способность ходить. Первая – переломы длинных трубчатых костей ног в результате остеопороза, риски снижаются многократно, если мы контролируем уровень витамина D и кальция. Вторая – контрактуры голеностопного сустава и деформация стоп. Решение – активная и пассивная ежедневная физическая терапия. Третья — резко прогрессирующая мышечная слабость в результате скачка роста – прием стероидов поддерживает мышцы и притормаживает рост ребенка. Безусловно, нужна своевременная диагностика. Об этом должны знать врачи, семьи, для этого нужны только знания, приверженность и ответственность медиков и семей, – уверен Сергей Никитин, невролог, доктор медицинских наук, профессор, председатель Общества специалистов по нервно-мышечным болезням РФ, заведующий кафедрой нейромышечных заболеваний МГНЦ.
«Золотой» стандарт терапии
— Глюкокортикоиды меняют течение заболевания: они позволяют продлить самостоятельную ходьбу на срок от двух до пяти лет и вдвое замедляют скорость прогрессирования заболевания. Это важно, ведь чем позже пациент потеряет способность самостоятельно ходить, тем ниже риск развития выраженного сколиоза и дыхательной недостаточности. Терапию глюкокортикоидами необходимо начинать в возрасте от четырех до шести лет, когда ребенок достигает пика двигательных возможностей. При старте терапии в этом интервале мы имеем минимум побочных эффектов и максимальную эффективность терапии. При приеме дефлазакорта по сравнению с преднизолоном пациенты меньше набирают вес. Кроме того, дефлазакорт еще больше замедляет потерю двигательных навыков, — отметила Светлана Артемьева, детский невролог, кандидат медицинских наук, руководитель отделения детской психоневрологии НИКИ педиатрии имени Вельтищева РНИМУ имени Пирогова
Ведется активная работа по повышению доступности дефлазакорта. По словам Елены Шешко, инициативу взяла в свои руки фармацевтическая компания Р-ФАРМ, которая нацелена на регистрацию препарата в РФ и обеспечение лекарственной безопасности пациентов.
Защитить сердце
С повсеместным внедрением респираторной поддержки продолжительность жизни пациентов увеличилась на 10 и более лет, а основной причиной смертности стала сердечная недостаточность.
— Первые признаки патологии сердечно-сосудистой системы при МДД проявляются достаточно рано: в возрасте трех лет около 5-7% процентов пациентов имеют проявления, в 10-летнем возрасте уже 85% пациентов имеют изменения на ЭКГ, а в 13-14 лет изменения видны и на ЭХО-КГ. Тогда мы видим симптомы сердечной недостаточности, грозные проявления дилатационной кардиомиопатии и систолическую дисфункцию. Регулярный мониторинг состояния сердца принципиально важен для здоровья пациентов, это должны понимать все – и врачи, и родители. Нужно обращать внимание на структурные патологии, на нарушение ритма и проводимости. Поэтому ЭКГ и ЭХО-КГ должны проводиться сочетанно и регулярно. Помимо симптоматической терапии, которую мы назначаем в раннем возрасте, принципиально важно вовремя начать стероидную терапию. Сравнительное исследование преднизолона и дефлазакорта показало, что стероиды защищают сердце и наилучшие результаты с этой точки зрения дает именно дефлазакорт. Если мы добавляем к стероидам кардиопротективную терапию, то получаем максимальный эффект, – объясняет Нато Вашакмадзе, детский кардиолог, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела орфанных болезней и профилактики инвалидизирующих НИИ педиатрии и охраны здоровья детей РНЦХ РАН (ЦКБ РАН).
Таргетная генотерапия: «не вместо, а вместе»
— Существующие таргетные генотерапевтические препараты замедляют прогрессирование заболевания: отодвигают во времени потерю способности самостоятельно ходить, сохраняют моторную и дыхательную функции пациентов, увеличивают уровень дистрофина в мышцах. Они улучшают качество и увеличивают продолжительность жизни. Ранний старт терапии дает большее количество лет самостоятельной ходьбы, — отмечает Людмила Кузенкова, детский невролог, доктор медицинских наук, профессор, руководитель центра детской психоневрологии НМИЦ здоровья детей Минздрава России.
— Генотерапевтические препараты – это вершина пирамиды составляющих эффективной терапии миодистрофии Дюшенна. Когда выстроена система ухода, тогда патогенетическая терапия будет к месту и максимально эффективна. Мы должны понимать, что сейчас нужно использовать весь инструментарий, предложенный доказательной медициной и применяемый европейскими врачами с хорошим результатом, ведь куративной терапии пока нет. Нас часто спрашивают: почему для СМА уже есть лекарство, а для Дюшенна – еще нет? Целый ряд факторов делает МДД сложной нозологией для разработки терапии. Во-первых – ген дистрофина самый длинный в геноме человека и не помещается целиком в вирусном векторе. Во-вторых – известно уже более 10000 мутаций разного типа и локализации. В-третьих – группа клеток мишеней составляет порядка 40%, они активно работают и заменяются, «редактировать» такой объем ткани чрезвычайно тяжело. Наконец, при экспериментальной генотерапии с использованием вирусных векторов требуется запредельно высокая доза вирусных частиц – 1014 на килограмм веса ребенка. Эта доза токсична, и дети длительно находятся под особым наблюдением, а врачи учатся работать с осложнениями. Три компании находятся на третьей стадии клинических исследований универсальных генотерапевтических препаратов на основе аденоассоциированных вирусов. Мы надеемся, что в 2023 году уже будут результаты, которые позволят международным регуляторам одобрить препарат(ы), чтобы универсальная генотерапия пришла и к российским детям тоже. Повторюсь, существующая генотерапия не может заменить собой систему надлежащего ухода. Поэтому нужно руководствоваться принципом «не вместо, а вместе», – объясняет Татьяна Гремякова.
Неожидаемая жизнь для молодых взрослых
— Ранняя диагностика и надлежащий уход увеличили продолжительность жизни ребят. С каждым годом к нам приходит все больше и больше молодых взрослых с миодистрофией Дюшенна, некоторые из них даже не используют респираторную поддержку. Поддержка государства на самой тяжелой и затратной части заболевания очень важна, и она увеличивается: благодаря федеральным субсидиям и изменениям законодательства большое количество изделий закупается за счет государства и выдается на дом паллиативной службой. Конечно, ведение таких пациентов на дому требует обучения специалистов и семьи, обучение помогает понимать, не бояться и принимать взвешенные решения. В настоящее время целесообразно увеличить возраст перехода из детской паллиативной службы во взрослую до 25 лет, это более комфортно для семьи и пациента, важно развивать выездную патронажную службу, потому что количество молодых взрослых увеличивается. Нам необходимо учиться говорить со взрослыми пациентами максимально откровенно, вовлекать и информировать их, — считает Татьяна Кравченко, терапевт, кандидат медицинских наук, главный внештатный специалист по паллиативной помощи ДЗМ, заведующая организационно-методическим отделом паллиативной помощи взрослым ГБУЗ «Центр паллиативной помощи ДЗМ».
Вместе сильнее Дюшенна
— Миодистрофия Дюшенна – это пример активной и позитивной деятельности пациентских организаций, в том числе – фонда «Гордей», который представляет и защищает интересы пациентов. Орфанная тематика показывает, насколько эффективно сотрудничество и взаимодействие пациентских организаций, врачей и органов власти. Я помню пламенную и профессиональную речь Татьяна Андреевны Гремяковой на «Орфанном форуме» — это было совсем недавно, в 2020 году, было столько проблем впереди, не было понятного механизма лекарственного обеспечения. За два года фонд собрал вокруг себя родителей пациентов, наладил диалог с врачами (в том числе – для разработки клинических рекомендаций), при нашей поддержке защищал интересы детей. Прорывное создание фонда «Круг добра» открыло пациентам доступ к получению инновационной терапии. Гемофилии потребовалось 16 лет от создания пациентской организации до решения вопросов терапии, смотрите, насколько сократился путь. А что это значит для нас? Это сохраненные жизни детей, это скорость реакции государства на социально значимые проблемы. Это счастливая ситуация, когда совместные усилия врачей, пациентских организаций, родителей, органов власти помогли нам продвинуться вперед. Желаю фонду «Гордей» продолжения активной работы, потому что с появлением препаратов появляется понимание, что дело не только в них. Есть спектр проблем, единых для орфанной тематики: настороженность врачей, мультидисциплинарная помощь, реабилитация, психологическая поддержка. Впереди – большая работа и сделать ее можно только вместе, — заключает Юрий Жулев, президент Всероссийского общества гемофилии, сопредседатель Всероссийского союза общественных объединений пациентов, член экспертного совета фонда «Круг добра».
Официальные спонсоры круглого стола: ООО «ПиТиСи Терапьютикс», АО «Р-Фарм», АО «Генериум».
Информационные партнёры: РОО «Родительский проект помощи пациентам с миодистрофией Дюшенна/Беккера» и родительский проект о миодистрофии Дюшенна «Red Balloons».
Технический оператор: Empower Development.
Посмотреть запись круглого стола можно здесь.
